阿尔兹海默病(AD)是一种会缓慢破坏神经元并导致严重的认知障碍的进行性发展的神经退行性疾病。到目前为止，仍然没有治愈的手段，主要以改善症状为主，难以逆转疾病的进程。动物模型对于研究神经退行性疾病的发病机制和发展其治疗方法至关重要，好的动物模型能够较好地模拟疾病状态，有助于研究者探索AD的疾病病因、发病机制。
本文主要分享了阿尔兹海默病动物模型的几种构建方法及优缺点，欢迎大家关注收藏~
动物的选择
01.啮齿动物模型
啮齿动物的寿命相对较短，更容易快速繁殖，成本更低，具备可用的基因编辑技术，已经建立完善的行为测试方法。然而，大多数啮齿动物模型未能再现患者的明显和典型性神经退行性变。
02.斑马鱼模型
斑马鱼拥有脊椎动物的神经结构组织，主要结构都与哺乳动物的大脑相似，具有与人类类似的功能性血脑屏障。斑马鱼生命周期短、繁殖力高，特别适合于大规模药物筛选。
03.非人灵长类动物模型
大脑发育、解剖结构、认知和行为复杂性方面与人更接近，大脑比小型动物要大得多并且具备皮质表面的折叠，与人的基因相似性更大，病理发展更类似，具备疾病评估的可用性，但是动物繁殖周期长，价格昂贵，基因修饰技术不够完善。
经典AD
动物
模型对比
诱导型
AD模型
造模方法
微管相关蛋白tau在特定位点的过度磷酸化是AD中的病理过程，PKA是AD样tau过度磷酸化的关键激酶。AD患者除以上特征之外还具有氧化应激、神经炎症、线粒体功能紊乱、小胶质细胞激活、细胞周期失调、胆碱能功能障碍等病理特征，可由此建立AD模型。
渥曼青霉素(Wortmannin)
诱导阿尔茨海默样tau过度磷酸化
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Wortmannin是一种有效的，不可逆的，选择性PI3K抑制剂。采用Stereotaxic technique给大鼠侧脑室注射Wortmannin。Wortmannin可通过下调PKB抑制PI3K进而减少GSK-3的磷酸化而激活GSK-3，且GSK-3可磷酸化修饰Tau蛋白、引起Tau异常磷酸化。Wortmannin诱导的tau过度磷酸化主要在海马锥体神经元中检测到，在大脑的同一区域也可以看到肿胀的轴突和脱落的髓鞘[1]。
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Wortmannin (Cat: IW0190) |
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异丙肾上腺素(Isoprenaline)
诱导阿尔茨海默样tau过度磷酸化
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Isoprenaline是一种特异性的cAMP-dependent kinase(PKA)激活剂。将Isoprenaline注射到大鼠海马双侧，可过度激活PKA、calcium/calmodulin-dependent kinase II和cyclin-dependent kinase-5，抑制protein phosphatase-2A，诱导PHF-1和tau-1位点的tau过度磷酸化，增加氧化应激以进一步诱导tau异常过度磷酸化，并在药物注射后48小时干扰空间记忆保留[2,3]。
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Isoprenaline Hydrochloride（Cat: II0200） |
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Haloperidol
诱导tau过度磷酸化
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Haloperidol是一种典型的抗精神病化合物，在治疗的过程中会引发氧化应激和神经元损伤，从而导致细胞骨架坍塌和tau蛋白的过度磷酸化。已有研究发现，Haloperidol可使神经母细胞瘤N1E-115细胞氧化应激水平升高、tau蛋白过度磷酸化最终导致微管解聚[4]。
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Haloperidol (Cat: IH1370) |
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Colchicines诱导散发性
阿尔茨海默症动物模型
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散发性阿尔茨海默症(SDAT)已被证明与微管功能障碍有关，其特征是出现特定的细胞骨架细胞异常，包括神经原纤维缠结和老年斑。Colchicines是一种微管蛋白抑制剂和微管干扰剂，与微管蛋白的αβ亚基结合而嵌入微管，从而抑制微管组装，促进微管解聚。给大鼠每侧海马注射2.5μg Colchicines，Colchicines选择性破坏海马的颗粒细胞核椎体细胞、诱发神经原纤维变形、胆碱乙酰转移酶下降、神经元凋亡等，同时显著诱导氧化应激水平升高，从而共同导致大鼠认知功能障碍，其学习记忆能力明显下降[5,6]。
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Colchicine (Cat: IC7670) |
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东莨菪碱(Scopolamine)
诱导老年动物胆碱能功能障碍
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胆碱能功能障碍被认为在衰老和阿尔茨海默病的记忆衰退中发挥重要作用。Scopolamine是一种非选择性的毒蕈碱胆碱能拮抗剂。Scopolamine分别对幼犬和老年犬进行延迟不匹配定位任务(DNMP)测试之前给药。Scopolamine显著损害了老年犬的表现，但没有损害幼犬的表现。与幼犬相比，老年犬在除小脑外的所有大脑区域的毒蕈碱受体密度均显著降低，这一结果与老年人和阿尔茨海默氏症患者的结果一致。Scopolamine诱导的老年动物胆碱能功能障碍模型可用于检查阿尔茨海默病发展中早期病理事件[7]。
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Scopolamine Hydrobromide (Cat: IS0130) |
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套装货号 |
套装名称 |
靶点 |
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β-secretase |
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ID0080 |
DAPT |
γ-secretase |
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IA5020 |
ARN2966 |
APP |
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IM0080 |
Melatonin 褪黑素 |
ATF6 |
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IS0490 |
Saikosaponin D 柴胡皂苷D |
SERCA |
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IZ0220 |
ZYZ-488 |
Apaf-1 |
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IE1890 |
EZ-482 |
ApoE |
参考文献
[1] Wang JZ. Alzheimer-like tau phosphorylation induced by wortmannin in vivo and its attenuation by melatonin. Acta Pharmacol Sin. 2002 Feb;23(2):183-7.
[2] Wang DL, Ling ZQ, Cao FY, Zhu LQ, Wang JZ. Melatonin attenuates isoproterenol-induced protein kinase A overactivation and tau hyperphosphorylation in rat brain. J Pineal Res. 2004 Aug;37(1):11-6.
[3] Sun L, Wang X, Liu S, Wang Q, Wang J, Bennecib M, Gong CX, Sengupta A, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Bilateral injection of isoproterenol into hippocampus induces Alzheimer-like hyperphosphorylation of tau and spatial memory deficit in rat. FEBS Lett. 2005 Jan 3;579(1):251-8.
[4] Benítez-King G, Ortíz-López L, Jiménez-Rubio G, Ramírez-Rodríguez G. Haloperidol causes cytoskeletal collapse in N1E-115 cells through tau hyperphosphorylation induced by oxidative stress: Implications for neurodevelopment. Eur J Pharmacol. 2010 Oct 10;644(1-3):24-31.
[5] Kumar A, Seghal N, Naidu PS, Padi SS, Goyal R. Colchicines-induced neurotoxicity as an animal model of sporadic dementia of Alzheimer's type. Pharmacol Rep. 2007 May-Jun;59(3):274-83.
[6] Nakagawa Y, Nakamura S, Kas'e Y, Noguchi T, Ishihara T.Colchicine lesions in the rat hippocampus mimicthe alterations of several markers in Alzheimer's disease. Brain Res. 1987;408(1-2):57-64.
[7] Araujo JA, Nobrega JN, Raymond R, Milgram NW. Aged dogs demonstrate both increased sensitivity to scopolamine impairment and decreased muscarinic receptor density. Pharmacol Biochem Behav. 2011 Apr;98(2):203-9.
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