高分文献解读｜慢性肺部感染促进乳腺癌肺转移新机制

乳腺癌是一种高度恶性的肿瘤，可以转移到各种器官，肺转移是乳腺癌患者死亡的重要原因之一。有研究表明转移器官的免疫微环境在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。病原体如病毒和细菌的感染可以改变肺部的免疫状态。然而，由细菌引起的慢性炎症对在肺中形成抑制转移作用的影响尚不清楚，并且特异性免疫介质对肿瘤转移的影响也在很大程度上没有确定。近期，四川大学华西医院与中国科学院大学研究团队合作在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=39.3）上发表题为“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils”的文章，通过对小鼠模型的研究，研究团队发现慢性肺部细菌感染通过将一种具有促癌特性的肿瘤浸润MHCIIhi中性粒细胞亚型招募到肺部来增强乳腺癌的肺转移。此外，研究人员发现肺组织中的CCL2是招募和维持MHCIIhi中性粒细胞的重要环境信号。该项研究将细菌-免疫交互作用与乳腺癌的肺转移联系在一起，并将MHCIIhi中性粒细胞确定为慢性感染和肿瘤转移之间的主要中介。欣博盛生物非常荣幸能够作为供应商为该项研究提供高品质ELISA试剂盒，为生物医学领域的科研贡献一份力量。

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该研究使用了欣博盛QuantiCyto® Mouse CCL2/JE/MCP-1 ELISA kit（小鼠单核细胞趋化蛋白-1 ELISA试剂盒），来检测小鼠血清样本中CCL2 (MCP-1)的含量。

研究概述

乳腺癌肺转移是造成患者死亡的重要原因。乳腺癌及其他肿瘤患者均受肿瘤细胞的困扰，由于放疗、化疗等治疗途径会引起免疫损伤，肿瘤患者免疫防御能力较弱，易受致病菌侵袭导致慢性肺部感染。铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等是乳腺癌肺转移患者肺部细菌检出率较高的院内感染细菌。因此，病原菌引起的慢性炎症与乳腺癌转移的关系具有重要的研究意义。

图. 慢性肺部细菌感染引发肺转移机制示意图

研究团队通过原位注射4T1小鼠乳腺癌细胞建立了自发性转移小鼠模型，并在肿瘤发生后向气管内注射包埋PAO1(铜绿假单胞菌菌株)的琼脂微球，建立了慢性肺部感染(chronic pulmonary infection, CI)小鼠模型。虽然4T1乳腺癌细胞系是一种具备高度致瘤性和侵袭性的细胞系，能够自发地从乳腺转移到肺部，但研究结果表明慢性细菌感染加速了这一过程。研究团队在自发性乳腺癌MMTV-PyMT模型小鼠中进行了相同的实验。同样，由PAO1引起的慢性肺部感染增加了小鼠肺的重量，增强了乳腺癌肺转移，但不影响原位肿瘤的大小。然而急性感染可抑制肿瘤肺转移。

基于慢性肺部感染可能改变肺部免疫微环境从而影响乳腺癌源性肺转移过程的假设，通过质谱流式检测技术（CyTOF）表征慢性感染肺组织中的免疫细胞状态，研究团队发现了一个独特的、在感染组高表达的MHCIIhi中性粒细胞群体。为了进一步了解MHCIIhi中性粒细胞在肿瘤转移进程中是否发挥作用，研究团队从荷瘤小鼠体内分离出中性粒细胞，比较MHCIIhi和MHCIIlow两类中性粒细胞的功能。结果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒细胞均可促进肿瘤迁移，且与MHCIIlow中性粒细胞相比，MHCIIhi中性粒细胞对肿瘤迁移的影响更强，可能具备重塑肺部微环境、促进肿瘤细胞运动从而转移定植的作用。体内功能实验验证中，将MHCIIhi和MHCIIlow两种中性粒细胞分别通过气管滴入荷瘤小鼠肺中，结果显示MHCIIhi组小鼠肺部具有更多的转移结节。

为了探明慢性肺部细菌感染促进MHCIIhi中性粒细胞向肺部募集的机制，作者通过RNA-seq测序技术发现了慢性感染的小鼠肺组织内高表达CCL2趋化因子。qPCR和ELISA实验同样证实了感染小鼠肺组织和外周血中高表达CCL2。CCL2募集的MHCIIhi中性粒细胞在体外和体内均表现出促癌功能；用中和抗体封闭感染后的荷瘤小鼠的CCL2趋化因子，将显著抑制乳腺癌的肺转移进程。

该研究首次证实慢性肺部细菌感染促进乳腺癌的肺转移进程，慢性炎症升高肺部CCL2的含量，CCL2迁移到外周血中募集具有促瘤作用的MHCIIhi中性粒细胞至肺组织，从而促进乳腺癌肺转移。该研究不仅丰富了中性粒细胞异质性细胞亚群类别，也为临床控制乳腺癌肺转移提供了新的视角和证据，能够为肿瘤免疫治疗提供新思路和理论依据。

文献引用

Ma T, Tang Y, Wang T, et al. Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 296.

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